Biotecnologie Per La Medicina Molecolare - 39 Ciclo

L'immunoterapia con inibitori del checkpoint immunitario (ICI) è diventata la terapia di prima linea per i pazienti con melanoma metastatico. Tuttavia, la resistenza ai farmaci intrinseca o acquisita si verifica nella maggior parte dei pazienti con melanoma principalmente a causa della riprogrammazione verso un fenotipo immunosoppressivo del microambiente tumorale (TME). Negli ultimi anni i miRNA sono emersi come orchestratori della resistenza alla terapia nel melanoma e questo ha profonde implicazioni sia per scopi terapeutici che diagnostici. Sfruttando un profilo miRNA-seq basato su campioni di sangue di 48 pazienti con melanoma raccolti prima della terapia di prima linea con ICI, abbiamo identificato i miRNA circolanti in grado di distinguere i pazienti responder (R) vs non-responder (NR) all'immunoterapia. Le analisi bioinformatiche suggeriscono che questi miRNA governano potenzialmente pathway molecolari associati alla riprogrammazione del TME. Colpire queste alterazioni utilizzando miRNA terapeutici può rappresentare una nuova strategia per potenziare l’immunoterapia nel melanoma. L'enfasi principale del progetto sarà diretta al targeting dei miRNA oncogenici mediante oligonucleotidi antisenso (LNA) che saranno progettati per inibire l'espressione dei miRNA candidati nelle cellule di melanoma. Ciò consentirà di studiare il potenziale impatto biologico di questo targeting su diversi comportamenti cellulari, come la proliferazione, la migrazione, l'invasione e altri. Sarà inoltre validata la potenzialità dell'inibizione dei miRNA per migliorare l'immunoterapia in vitro e in vivo utilizzando a) sistemi di co-colture eb) modelli immunocompetenti che saranno trattati con la combinazione dell’immunoterapia più gli LNA.