Biotecnologie Per La Medicina Molecolare - 39 Ciclo

Lo Scompenso Cardiaco si verifica quando il cuore dei mammiferi non è più in grado di rimpiazzare efficacemente il tessuto muscolare cardiaco danneggiato o disfunzionale a seguito di un danno. Ciò porta ad un rimodellamento cardiaco sfavorevole e a un deterioramento funzionale. 

Sebbene i cardiomiociti (CMs) vengano costantemente rigenerati durante la vita adulta, questa risposta rigenerativa è limitata e insufficiente per sostituire le cellule perse in seguito a un insulto ischemico miocardico o nelle cardiomiopatie croniche/complesse degenerative non ischemiche. È stato ampiamente dimostrato che i mammiferi neonati, compresi gli esseri umani, nonché molti vertebrati non mammiferi come pesci e anfibi, possono rigenerare integralmente vari tessuti, incluso il cuore. Questa capacità rigenerativa è associata a un sistema immunitario immaturo e al tipo di risposta funzionale dei macrofagi. Infatti, i macrofagi cardiaci residenti identificati per la mancanza dell’espressione del recettore C-C Motif Chemokine Receptor 2 (CCR2-) (CCR2-) e i macrofagi cardiaci residenti/arruolati per via sistemica esprimenti il recettore CCR2 (CCR2+) hanno effetti distinti sul rimodellamento e sulla riparazione cardiaca a seguito di un danno miocardico. La deplezione dei macrofagi cardiaci CCR2+ (pro-infiammatori e profibrotici) prima di un danno ischemico comporta un miglioramento della funzione sistolica del ventricolo sinistro (LV) secondario al miglioramento anatomico del tessuto miocardico. Al contrario, la deplezione dei macrofagi cardiaci CCR2- residenti (anti-infiammatori e pro-rigenerativi) determina una diminuzione della funzione sistolica del LV e modifiche strutturali e anatomiche dannose per il cuore. Questi risultati dimostrano i ruoli differenziali delle diverse popolazioni di macrofagi nella risposta cardiaca al danno e generano l’ipotesi che specifici aspetti della risposta immunitaria/infiammatoria possano significativamente modulare la risposta rigenerativa endogena nel cuore dei mammiferi adulti. Pertanto, l'obiettivo di questo progetto di Dottorato è quello di valutare se i macrofagi cardiaci modulino il rimodellamento cardiaco del ventricolo sinistro (LV) dopo un infarto miocardico inibendo o promuovendo la risposta rigenerativa efficace in modelli murini. Inoltre, utilizzando topi transgenici per eliminare selettivamente i macrofagi cardiaci CCR2+ o CCR2- arruolati a livello sistemico o residenti nel tessuto miocardico, indagheremo se modificare i diversi tipi di risposta funzionale dei macrofagi cardiaci favorisca la rigenerazione miocardica. Infine, esploreremo se i macrofagi CCR2+ e CCR2- abbiano effetti diretti e distinti sull'attivazione delle cellule staminali cardiache (CSC) in vitro ed in vivo.