Biotecnologie Per La Medicina Molecolare - 39 Ciclo

Sebbene lo sviluppo di nuovi farmaci abbia migliorato le aspettative di vita e prolungato la sopravvivenza dei pazienti, la cura definitiva del mieloma multiplo (MM), e di numerose discrasie plasmacellulari, rappresenta un “unmet clinical need”, e la ricerca di nuove opzioni terapeutiche rimane di fondamentale importanza soprattutto nelle fasi di recidiva di malattia e/o insorgenza di chemioresistenza. Le cellule di mieloma hanno una particolare plasticità metabolica, ed utilizzano per la loro sopravvivenza, oltre alla glicolisi, vari processi mitocondriali, alcuni dei quali poco caratterizzati. Recenti evidenze del nostro gruppo suggeriscono che i mitocondri funzionino come un network complesso, che definisce la cosiddetta “dinamica mitocondriale”, che consiste in un processo continuo di stati mitocondriali frammentati e fusi. Uno squilibrio tra fissione e fusione è stato identificato in numerosi contesti fisiopatologici ed implicato nel processo di tumorigenesi. Nel contesto delle discrasie plasmacellulari, studi recenti del nostro gruppo supportano il ruolo di alterazioni epigenetiche alla base dell’overespressione dei geni della fissione mitocondriale, e una prevalenza di alterazioni morfologiche compatibili con un aumento della fissione mitocondriale negli stadi avanzati resistenti alle terapie standard con inibitori del proteasoma. Il presente progetto mira a definire l’espressione dei regolatori della dinamica mitocondriale utilizzando modelli preclinici consolidati che riproducono le discrasie plasmacellulari nel contesto del loro microambiente tumorale. Si utilizzeranno approcci di “gain-of-function” e/o “loss-of-function” per studiare gli effetti sulla proliferazione, chemioresistenza e metabolismo dei principali effettori della dinamica mitocondriale in modelli sia in vitro che in vivo. Si implementeranno, infine, approcci mirati di riposizionamento farmacologico, al fine identificare “small molecules” in grado di modulare l’espressione dei principali regolatori della dinamica per i quali al momento non sono disponibili farmaci a bersaglio molecolare.