Biotecnologie Per La Medicina Molecolare - 41 Ciclo

Nonostante i notevoli progressi compiuti negli ultimi due decenni nella comprensione della patobiologia del mieloma multiplo (MM) e delle altre discrasie plasmacellulari, che hanno profondamente modificato il panorama terapeutico, la loro cura definitiva rappresenta ancora una sfida clinica irrisolta. Le cellule di MM mostrano una marcata plasticità metabolica, potendo alternare l’impiego della glicolisi a quello di vie mitocondriali ancora in gran parte non caratterizzate, al fine di supportare la sopravvivenza e la proliferazione.

In questo contesto, i mitocondri non si configurano più come organelli statici, ma come reti dinamiche soggette a continui cicli di fusione e frammentazione (fissione), un processo noto come “dinamica mitocondriale”. Uno sbilanciamento in questo equilibrio dinamico è stato associato a diverse condizioni patologiche, incluso il cancro. Il nostro gruppo ha recentemente identificato un’espressione deregolata di importanti mediatori della fissione mitocondriale, correlata a prognosi sfavorevole e a profonde alterazioni metaboliche nelle cellule di MM (Rocca et al., JTM 2023; Gallo Cantafio et al., Haematologica 2025). 

Tuttavia, l’impatto di specifiche alterazioni genomiche o epigenomiche della plasmacellula di MM sulle disfunzioni mitocondriali rimane ancora poco caratterizzato.

Il presente progetto si propone di analizzare funzionalmente il ruolo dei regolatori della dinamica mitocondriale, avvalendosi di modelli preclinici che ricapitolano fedelmente la complessità del microambiente midollare. Gli obiettivi specifici sono:

1. Caratterizzare la dinamica mitocondriale e il trasferimento mitocondriale intercellulare in cellule di MM con vari background genetici (t(4;14), amplificazioni 1q, del17p), al fine di esplorare possibili associazioni tra lesioni genetiche e fenotipo mitocondriale.

2. Delineare i pathway metabolici coinvolti nel trasferimento di mitocondri in stato post-fissione tra plasmacellule e cellule stromali midollari.

3. Inibire farmacologicamente i principali regolatori della dinamica e del trasferimento mitocondriale in modelli murini in vivo, utilizzando nuovi composti già identificati e validati all’interno del nostro network attraverso approcci di riposizionamento farmacologico.
In ultima analisi, il progetto permetterà l’identificazione di nuove proteine mitocondriali responsabili della riprogrammazione metabolica delle plasmacellule nel microambiente midollare, fornendo strumenti farmacologici innovativi per inibire vulnerabilità mitocondriali implicate nell’insorgenza e nella progressione del MM.