Biotecnologie Per La Medicina Molecolare - 41 Ciclo

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è la principale causa di morte correlata al cancro nel mondo. Le proteine BET (Bromodomain and Extra-Terminal domain) agiscono come lettori epigenetici nella regolazione della trascrizione genica. Tuttavia, l'efficacia clinica degli inibitori delle proteine BET (iBET) è fortemente limitata dalla diversa sensibilità osservata tra i sottotipi di NSCLC. Ad oggi, i meccanismi di azione e gli effetti dell'inibizione di BET nel carcinoma polmonare non sono stati completamente chiariti. Pertanto, è importante identificare gli effettori a valle che mediano queste risposte e chiarire i meccanismi molecolari sottostanti.

Il ferro è un micronutriente essenziale coinvolto in numerosi procesi cellulari critici.

Poiché livelli non controllati di ferro sono citotossici, la sua omeostasi cellulare è regolata da meccanismi altamente sofisticati. La catena pesante della ferritina (FTH1), tradizionalmente nota per il suo ruolo nello stoccaggio del ferro e nel mantenimento dell'equilibrio redox, è stata recentemente definita una "moonlight protein" per le sue molteplici funzioni. Alcuni studi ne evidenziano l'importanza anche in processi nucleari come la regolazione trascrizionale.

Recentemente, il nostro gruppo di ricerca ha dimostrato un'interazione nucleare tra FTH1 e BRD2, un membro della famiglia BET. Abbiamo inoltre dimostrato che il prototipo di iBET, JQ1, in combinazione con il silenziamento di FTH1 promuove la ferroptosi (morte cellulare programmata dipendente dal Ferro) riducendo la crescita del tumore nelle cellule NSCLC aggressive che mostrano una scarsa risposta al trattamento con JQ1, in vitro. I nostri dati suggeriscono inoltre che FTH1 regola la stabilità di BRD2 a livello post-trascrizionale. Tuttavia, i meccanismi alla base di questa regolazione restano ancora sconosciuti.

Lo scopo di questo progetto è la comprensione dei meccanismi molecolari alla base del coinvolgimento di FTH1 nella regolazione della stabilità di BRD2 e quindi della sua attività nel carcinoma polmonare aggressivo non a piccole cellule.

Lo studio dell'interazione tra metabolismo del ferro e proteine BET rappresenta un approccio innovativo per l'identificazione di nuovi farmaci o strategie terapeutiche, in grado di superare la resistenza ai trattamenti con iBET.

Durante il programma di dottorato, lo studente acquisirà un'elevata competenza nelle tecniche all'avanguardia nel campo della biologia molecolare e cellulare, come l'imaging cellulare, la citofluorimetria a flusso e l'espressione genica (RT-PCR e sequenziamento RNA). I risultati di questo studio metteranno in evidenza l'importanza di sviluppare terapie nuove ed efficaci al fine di migliorare l'efficienza delle terapie tradizionali al fine di superare la resistenza ai farmaci.