Molecular And Translational Oncology - 41 Ciclo

Le cellule umane sono continuamente bersaglio di un grosso numero di danni al DNA, derivati da noxa endogene (danno ossidativo) ed esogene (radiazioni ionizzanti); la maggior parte delle lesioni è rappresentata da rotture del DNA a singola elica (ssDNA, singe-strand), che possono essere convertite nelle più pericolose rotture del DNA a doppia elica (DSBs, DNA double-strand breaks). Per preservare la stabilità genomica, diversi meccanismi di riparazione lavorano
insieme per evitare gli effetti dei DSBs. Nelle cellule cancerose, invece, i DSBs vengono spesso riparati erroneamente, favorendo l’instabilità genomica, che promuove l’acquisizione di “hallmarks” tipici del cancro.
I maggiori meccanismi di riparazione dei DSBs sono rappresentati da: C-NHEJ (Classical non-homologous end joining), HR (Homologous Recombination). Accanto a questi meccanismi principali, recenti studi hanno evidenziato la presenza di un terzo pathway, denominato Alt-NHEJ (Alternative non-homologous end joining), che sembra svolgere un ruolo importante nelle cellue tumorali agendo come sistema di back-up quando c-NHEJ ed HR sono deficitari.

Sulla base di queste premesse, gli obiettivi del progetto saranno:

1. Caratterizzare l’espressione e l’attività dei principali componenti dell’Alt-NHEJ, in campioni primari/linee cellulari di tumori solidi e/o ematologici c-NHEJ o HR deficitari.
2. Valutare la correlazione tra l’espressione dei principali componenti dell’Alt- NHEJ e prognosi dei pazienti con tumori solidi e/o ematologici c-NHEJ o HR deficitari
3. Sviluppo e validazione in vitro e in vivo di strategie terapeutiche basate sull’inibizione uno o più componenti dell’Alt-NHEJ repair, nell’indurre letalità sintetica e attivare risposta immune.