Molecular And Translational Oncology - 41 Ciclo

La storia naturale del carcinoma mammario metastatico ha sperimentato un netto incremento in termini di sopravvivenza globale (OS) con l’implementazione del nuovo armamentario terapeutico, trasversalmente rispetto ai diversi fenotipi di malattia. In particolare, nella malattia luminale (con il nuovo gold standard caratterizzato dagli inibitori di CDK4/6) e nella malattia triplo negativa grazie all’immunoterapia (check-point inhibitors) e agli anticorpi immuno-coniugati che

I maggiori meccanismi di riparazione dei DSBs sono rappresentati da: C-NHEJ (Classical non- homologous end joining), HR (Homologous Recombination). Accanto a questi meccanismi principali, recenti studi hanno evidenziato la presenza di un terzo pathway, denominato Alt-NHEJ (Alternative non-homologous end joining), che sembra svolgere un ruolo importante nelle cellue tumorali agendo come sistema di back-up quando c-NHEJ ed HR sono deficitari.

hanno determinato un raddoppio delle mediane di sopravvivenza anche in setting di malattia pesantemente pretrattati. Il 5-10 % di tutte le neoplasie mammarie identificate come HER2 negative, inoltre, sono connesse alla presenza di una mutazione germline di BRCA 1-2 in grado di modulare significativamente la predisposizione a più neoplasie anche biologicamente più aggressive, ma di fatto, rappresentando anche un importante target per una nuova classe di farmaci, i PARP inibitori (PARPi). Tuttavia, le mutazioni di BRCA 1-2 rappresentano solo la minima parte delle potenziali mutazioni somatiche correlate ai pathway di riparazione del DNA (come i geni connessi ai meccanismi di riparazione omologa, e le stesse mutazioni somatiche di BRCA 1-2) che se venissero intercettate precocemente potrebbero rappresentare un’interessante spia di resistenza acquisita ai farmaci e anche un potenziale target per trattamenti come gli stessi PARPi oggi possibile soltanto nei casi di mutazione germline di BRCA 1-2. Esistono quindi due unmet need clinici: l’identificazione precoce e dinamica di alterazioni molecolari in grado di predire una rapida progressione ai trattamenti standard e la possibilità che queste stesse alterazioni possano rappresentare un nuovo driver per successivi trattamenti personalizzati. 

Obbiettivi del progetto: 

1. Identificazione di un pannello di biomarcatori prognostici e predittivi in grado di intercettare precocemente i meccanismi di resistenza e anticipare le progressioni “biochimiche” prima della progressione strumentale (in corso di monitoraggio trimestrale previsto);
2. valutare da un punto di vista epidemiologico la frequenza delle mutazioni germline e di quelle somatiche dei geni studiati e guidare lo sviluppo di strategie di trattamento adattative. 

Per raggiungere questi obiettivi il progetto prevede più fasi: 

• studio osservazionale retrospettivo/prospettico per la valutazione della frequenza delle mutazioni BRCA 1-2 e geni connessi ai meccanismi di riparo del DNA (HRD) nella malattia HER2 negativa descritta come luminale HR+/HER2 0/low e triplo negativa HR-/HER2 0/low: valutazione basale e dinamica durante i trattamenti standard per singolo fenotipo: nella malattia luminale a tempo 0 e 1-2 anni dall’avvio della terapia con CDK4/6i e dopo progressione dal suddetto trattamento; nella malattia triplo negativa: alla diagnosi, al termine di ogni trattamento previsto da linee guida. 
• i pazienti saranno distribuiti in tre gruppi sulla base del tempo trascorso al fallimento del trattamento: 1 mese, 3 mesi e 6 mesi al fine di identificare la condizione di resistenza primaria.

Il progetto verrà inviato a valutazione per approvazione del Comitato Etico. 

Metodi: 

le analisi proposte per l’identificazione precoce dei meccanismi di resistenza saranno effettuate in NGS attraverso la biopsia liquida su pannello dedicato per la ricerca delle mutazioni somatiche, con analisi tissutale per BRCA 1- 2; la ricerca di mutazioni germline verrà eseguita con tecnica NGS su linfociti (secondo protocollo standard). Verranno raccolti dati sulla presentazione clinica, esami di laboratorio e profilo di tossicità.