Scienze Mediche, Preventive E Della Nutrizione Per La Salute E La Longevità - 41 Ciclo

L'acido bempedoico è stato recentemente approvato dall’Associazione italiana del farmaco (AIFA) per il trattamento delle dislipidemie. Agisce a monte dell’enzima HMG-CoA reduttasi, inibisce la biosintesi del colesterolo endogeno, aumenta l'espressione del recettore delle LDL, e attiva AMPK, con conseguente riduzione del colesterolo LDL circolante. AMPK è un attivatore di eNOS, enzima fondamentale per la vasodilatazione, in quanto produce ossido nitrico (NO). Tuttavia, non è noto se l'acido bempedoico sia in grado di promuovere la funzione endoteliale attraverso l'attivazione di eNOS. Il dottorando dovrà studiare i parametri biochimici, clinici e strumentali di una popolazione di volontari affetti da dislipidemia, sottoposti a screening accurati prima e dopo l’inizio del trattamento (30 giorni) con acido bempedoico. L’obiettivo principale è verificare la variazione della vasodilatazione endotelio-dipendente e metterla in relazione con il profilo lipidico. Inoltre, il dottorando dovrà caratterizzare gli effetti dell'acido bempedoico in un modello in vitro di endotelio vascolare, esaminando lo stato di attivazione di AMPK, del suo substrato principale ACC, e di eNOS in risposta a concentrazioni crescenti di acido bempedoico (10, 25, 50 e 100 μM). Il silenziamento con tecniche specifiche verrà utilizzato per verificare se la down-regolazione delle subunità regolatrici di AMPK (β1/β2) alteri la cascata di segnalazione indotta dall’acido bempedoico e l’attivazione di eNOS. L'attività di eNOS sarà valutata mediante misurazione della formazione di L-[14C]-citrullina da L-[14C]-arginina, e dei livelli di cGMP. L’ipotesi su cui è basato il progetto è che l'acido bempedoico eserciti azioni benefiche sul sistema endoteliale indipendentemente dal suo effetto ipolipemizzante, e i risultati produrranno evidenze sui meccanismi molecolari coinvolti, permettendo in futuro lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche e preventive per il rischio cardiovascolare.