Scienze Mediche, Preventive E Della Nutrizione Per La Salute E La Longevità - 41 Ciclo

L’analisi dell'architettura genetica delle famiglie con diabete autosomico dominante ha permesso negli anni di rivelare informazioni su nuovi meccanismi che controllano l'omeostasi del glucosio ed è, pertanto, di fondamentale importanza. Abbiamo identificato la mutazione p.R4H di INSL3 (peptide insulino-simile 3) segregante con diabete a esordio precoce in un albero genealogico. INSL3 è un ormone gonadico con effetti ben caratterizzati sulla fisiologia riproduttiva e, recentemente, sono state dimostrate le sue funzioni anaboliche nel muscolo scheletrico. La mutazione p.R4H cade nel dominio del peptide segnale che indirizza INSL3 verso la via secretoria; pertanto, la nostra ipotesi è che una disregolazione geneticamente determinata della secrezione di INSL3 possa causare anomalie nel metabolismo del glucosio influenzando le reazioni anaboliche del muscolo scheletrico e la risposta all'azione dell'insulina. Utilizzando un modello cellulare, abbiamo osservato che la mutazione p.R4H influenza la secrezione di INSL3 e miriamo a caratterizzare le vie di trasporto di INSL3 wild-type e mutante. Il dottorando dovrà studiare i parametri biochimici e clinici di una popolazione di volontari non diabetici, per metterli in relazione con i livelli circolanti di INSL3. L’obiettivo principale è verificare l’associazione con la composizione corporea, con gli indici di sensibilità insulinica, e caratterizzare l'asse ormonale ipofisi/gonadi. Inoltre, il dottorando dovrà studiare gli effetti esercitati da INSL3 sulla via di segnalazione dell'insulina in diversi modelli cellulari di insulino-resistenza, incluse le cellule muscolari C2C12, una linea insulino-responsiva in cui è stato dimostrato che INSL3 promuove l'ipertrofia attraverso la via Akt/mTOR/S6. I risultati ottenuti da questo studio permetteranno di chiarire aspetti ancora ignoti sull’eziologia del diabete, forniranno nuovi target farmacologici per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici, e consentiranno di aggiungere, in tempi brevi, INSL3 all'elenco dei geni causali del diabete monogenico, fornendo così test genetici informativi e consulenza per i pazienti affetti da forme familiari di diabete monogenico e per i loro familiari.